Etude Comparative Allopurinol Vs Fébuxostat

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      L'allopurinol (commercialisé en Europe depuis 1964) et le fébuxostat (commercialisé en Europe depuis 2010) sont deux inhibiteurs de la xanthine oxydase. Le fébuxostat est, contrairement à l'allopurinol, un inhibiteur non purique de la xanthine oxydase.

Ils sont tous les deux indiqués dans le traitement de la goutte et des hyperuricémies. Une analyse comparative entre ces deux produits permettra au praticien de mieux cerner les spécificités de chacune de ces molécules.

• L'allopurinol est commercialisé au Maroc sous les dénominations LYSOPURIC* (100 MG 50 Cp) et ZYLORIC* (100 mg 100 Cp 46.70DH, 200 mg 28 Cp 31.30DH et 300 28 Cp 43.20DH)
• Le fébuxostat est commercialisé sous la dénomination ULORIC* (40 mg 30 Cp 110.70DH, 80 mg 30 Cp 187.70DH)

1- Rappel sur l'acide urique :

  Source : « L'ACIDE URIQUE : UNE MOLÉCULE PHYSIOLOGIQUE POUVANT ÊTRE PATHOLOGIQUE » S. SADERNE THÈSE POUR LE DIPLOME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Université de Limoges 2013

           L'acide urique ou 2-6-8 trihydroxypurine est formé d'un noyau pyrimidique et d'un noyau imidazole. Selon les conditions du pH, l'acide urique peut être sous deux formes: la forme moléculaire ou la forme ionisée plus communément appelée urate.

Selon le pH du milieu dans lequel se trouve l'acide urique, l'équilibre sera déplacé vers la formation de :

• la forme moléculaire, acide urique, pour un pH inférieur à 5.75 ou vers
• la forme ionisée, urate de Na, pour un pH supérieur à 5.75

"L'acide urique est un acide faible dont la première constante de dissociation (pKa) est de 5,47 - 5,75. À cette valeur, 50 % de l'acide urique est sous forme non dissociée, 50 % sous forme ionisée, essentiellement en équilibre avec les ions Na. La solubilité des urates est 20 fois supérieure à celle de l'acide urique."

Source un excellent article « Le traitement médical de la lithiase urique » M. Normand. Progrès en Urologie – FMC 2013;23:F77–F83

Conséquence : une alimentation trop acide aura tendance à favorisé la formation d'acide urique. De plus un pH acide favorise la précipitation des cristaux d'urate de Na

Chez l'Homme l'acide urique est produit par le foie, il constitue le produit final du métabolisme des bases puriques. Ces bases puriques qui peuvent être d'origine endogène ou exogène.

Ci-après un résumé du catabolisme des purines et de l'acide urique

L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade :

Hypoxanthine → Xanthine → Acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase.

Les purines, en plus d'être des composants de l'ADN et de l'ARN, se retrouvent dans des biomolécules importantes, telles que l'ATP, GTP, AMP cyclique, NADP, SAM ou coenzyme A. La molécule d'ATP est particulièrement importante car elle est la source d'énergie pour les cellules vivantes et le cofacteur de nombreuses enzymes comme les protéines kinases.

La xanthine oxydase est la principale enzyme de la dégradation des bases puriques. Elle se présente sous deux isoformes:

• La forme réduite xanthine déshydrogénasecatalyse la déhydrogénation avec le NAD+ comme coenzyme.
• La forme oxydée, dimériséexanthine oxydasefonctionne avec l'oxygène et produit des peroxydes.

In vivo, la forme réduite prédomine dans le foie alors que la forme oxydée prédomine dans les vaisseaux.

La xanthine oxydase est relativement peu spécifique, elle peut en présence d'O₂ et dans certaines conditions oxyder une grande variété de substrats : purines, ptéridines et aldéhydes. Ainsi, elle catalyse successivement l'oxydation des carbones 2 et 8 du noyau purine, transformant l'hypoxanthine en xanthine et la xanthine en urate. Cependant, elle produit aussi des peroxydes qui peuvent être à l'origine d'un stress oxydatif.

L'alimentation peut constituer un apport journalier en purines non négligeable selon le régime alimentaire de chaque individu. Parmi les aliments très riches en purines on retrouve notamment les aliments carnés, les abats, les poissons, les volailles, les tomates et les boissons alcoolisées avec notamment la bière qui contient de grande quantité de guanosine. L'alimentation joue ainsi un rôle non négligeable sur le métabolisme des bases puriques et sur l'élimination de l'acide urique. Cette source exogène est à l'origine du un tiers de l'acide urique circulant environ.

Contrairement aux idées reçues communément, l'acide urique n'est pas lié au métabolisme des acides aminés (protéines), mais au métabolisme des bases puriques à qui sont la base de l'ADN, ARN, ATP, AMP …

2- Chimie de l'allopurinol (Zyloric^®) et du fébuxostat (Uloric^®):

• Nom : allopurinolNom chimique : 1,5-Dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
• Nom : febuxostatNom chimique : 2-[3-Cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid

On remarquera la ressemblance de la structure de l'allopurinol avec celle de l'acide urique : un cycle hexagonal + un cycle pentagonal + 4 azotes, cette similarité expliquerait l'inhibition de la xanthine oxydase par l'allopurinol. Dans le cas du fébuxostat les deux cycles (hexa et pentagonal) sont reliés par un "pont" carbone – carbone.

3- Filiation pharmacologique :

MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

• Uricosuriques : probénécide, sulfinpyrazone , benzbromarone , isobromindione, lésinurad
• Médicaments sans effet sur le métabolisme de l'acide urique : colchicine, cinchophen
• Autres antigoutteux : urate oxydase,pégloticase
• Inhibiteurs de la synthèse de l'acide urique : Allopurinol, fébuxostat, tisopurine

4- Pharmacodynamie comparative :

  Source RCP ANSM

4-1 Données de base :

L'allopurinol est un dérivé purinique :

L'allopurinol est un inhibiteur purinique de la xanthine oxydase diminuant ainsi l'uricémie et l'uraturie. C'est un substrat (un faux substrat) pour la xanthine oxydase qui le métabolise en oxypurinol, lui-même inhibiteur de cette enzyme. Il est responsable, en grande partie, de l'effet thérapeutique de l'allopurinol.

Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole.

C'est un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la xanthine oxydase selon l'ANSM. Il inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la xanthine oxydase.

Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase, orotate phosphoribosyl transférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase).

4-2 Etudes comparatives APEX et FACT :

L'efficacité du fébuxostat a été démontrée au cours de 2 études pivots de phase III menées chez 1832 patients présentant une hyperuricémie et une goutte.

1. Étude APEX 1072 patients
2. Étude FACT 760 patients

Le critère principal d'efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des patients présentant une uricémie inférieure à 6 mg/dL au cours des 3 dernières mesures mensuelles. Dans chacune de ces études le fébuxostat a démontré sa supériorité vis à vis de l'allopurinol pour diminuer et maintenir l'uricémie.

Le tableau simplifié* résumant les principaux résultats sur le critère principal d'efficacité :

La Proportion des patients présentant une uricémie inférieure à 6 mg/dL au cours des 3 dernières visites mensuelles

La diminution de l'uricémie sous l'effet du fébuxostat a été rapide et persistante. Une réduction de l'uricémie sous le seuil de 6 mg/dL a été notée dès la 2^ème semaine et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. La figure suivante représente l'évolution de l'uricémie moyenne au cours du temps

Uricémie moyenne des études pivots de phase 3 (résultats combinés)

La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois supérieure à la dose maximale recommandée.

4-3 Études comparatives CONFIRMS :

L'étude CONFIRMS est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, d'une durée de 6 mois et demi (26 semaines) dont l'objectif était d'évaluer la tolérance et l'efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg comparativement à l'allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une hyperuricémie.

Sur 2 269 patients randomisés la proportion de patients avec une uricémie inférieure à 6 mg/dL à la fin des 26 semaines était de :

• 45% dans le groupe fébuxostat 40 mg,
• 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg
• 42% dans le groupe allopurinol 300/200 mg.

4-4 Autres articles comparant l'efficacité de l'allopurinol Vs fébuxostat :

• Dans le The New England journal of medicine, « Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout » Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA –More. N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2450-61.doi: 10.1056/NEJMoa050373.
• Dans la Revue Prescrire : une insertion dans cette revue revient sur l'étude FACT « Critère intermédiaire versus effets indésirables » LA R EVUE P RESCRIRE O CTOBRE 2008/TOME 28 N° 300 PAGE 797-1

5- Indications :

  Source RCP ANSM

5-1 Pour l'allopurinol :

• Traitement des hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires (hémopathies, néphropathies, hyperuricémie iatrogène).
• Traitement de la goutte : goutte tophacée, crise de goutte récidivante, arthropathie uratique même lorsqu'elle s'accompagne d'hyperuraturie, de lithiase urique ou d'insuffisance rénale.
• Traitement des hyperuricuries et hyperuraturies.

Remarque : l'uricurie c'est le taux d'acide urique dans les urines, l'uraturie c'est le taux d'urate de sodium dans les urines. Les taux d'acide urique dans une miction ou une collecte d'urine de 24 heures sont surtout utiles pour évaluer le risque de formation de calculs contenant des urates.

• Traitement et prévention de la lithiase urique.
• Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou hyperuricuriques, en complément des précautions diététiques habituelles, portant notamment sur les rations protidique et calcique.

5-2 Pour le fébuxostat :

Le fébuxostat est indiqué dans le traitement de l'hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt d'urate s'est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d'arthrite goutteuse).

L'avis du pharmacien : Le RCP du fébuxostat ne rapporte pas d'indication de ce dernier en cas de lithiase urique. Cependant, en pratique courantes les praticiens le préconisent dans cette indication comme le montre cet article de 2013 « Le traitement médical de la lithiase urique » M. Normand. Progrès en Urologie – FMC 2013;23:F77–F83.

6- Effets secondaires les plus fréquents (plus de 1%):

Pour l'allopurinol :

• Éruption cutanée
• Augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (TSH) Sans impact clinique selon les études

Pour le fébuxostat

• Éruptions, prurit
• Maux de tête, sensations vertigineuses
• Dyspnée, Diarrhées, nausées
• Arthralgie, myalgie, extrémités douloureuses
• Anomalies du bilan hépatique en particulier chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine.
• Œdème, fatigue

7- Conclusion : 

Allopurinol et fébuxostat sont deux inhibiteurs de la xanthine oxydase au profile pharmacodynamique similaire, avec une efficacité plus marquée pour le fébuxostat et un profil d'effets secondaires plus favorable pour l'allopurinol. Cependant le coût du traitement avec fébuxostat est 3 à 4 fois plus onéreux que l'allopurinol. Au Maroc les prix sont les suivants (Source : médicament.ma) :

L'allopurinol est commercialisé sous les dénominations

• ZYLORIC      100 mg 100 mg    PRIX 43.70 DH soit 0.437 DH/CP
• LYSOPURIC 100 mg 50 CP      PRIX 24.40 DH soit 0.244 DH/CP
• ZYLORIC     200 mg 28 CP       PRIX 29.20 DH
• ZYLORIC     300 mg 28 CP       PRIX 40.00 DH

Le fébuxostat est commercialisé sous la dénomination

• ULORIC 40mg 30 CP PRIX 103.50 DH
• ULORIC 80mg 30 CP PRIX 175.40 DH

                                                                                                                           Dr M. LOURAGLI    Dr A. KAMAL