Intérêt de l'ambroxol dans la maladie de Parkinson

1-Introduction

Source principale : Prajwal Dhanve a b, Punita Aggarwal a b, Sourabh Choure a b, Devendra K. Dhaked a b, Sugato Banerjee « Ambroxol: A potential therapeutics against neurodegeneration » Health Sciences Review Volume 7, June 2023, 100096

2-Filiation chimique de l'ambroxol

Historiquement l'ambroxol n'est autre que la molécule synthétique de la vasicine qui est le principal alcaloïde de l'Adhatoda vasica (appelée aussi Justicia adhatoda L), une plante utilisée jadis pour traiter les maladies respiratoires dans l'Inde ancienne.

BROMHEXINE :2-Amino-3,5-dibromo-N-cyclohexyl-N-methylbenzenemethanamine

Ambroxol:trans-4[(2- Amino-3,5-dibromobenzyl) amino].-cyclohexanol.

On retrouve aussi sur le marché marocain une autre molécule la bromhexine (Bisolovon®) quidans le corps se transforme en ambroxol (métabolite actif). La transformation dans le corps de la bromhexine en ambroxol se fait par la soustraction du radical méthyle au niveau de l'azote et ajout d'un radical hydroxy au niveau du cycle cyclohexane.

La bromhexine (prodrogue)a donc des effets et des indications similaires. La bromhexine est retrouvée au Maroc dans les spécialités Pectryl®, Bisolvon®, Bisolovomycine®

3- Pharmacodynamie de l'ambroxol

Selon l'ANSM, l'ambroxol possède des propriétés mucokinétiques et expectorantes. Il améliore, par son action sur les cellules sécrétrices, la sécrétion bronchique et favorise la production d'un mucus plus mobilisable. Il augmente l'activité ciliaire.

L'effet anesthésique local de l'ambroxol a été observé dans le modèle de l'œil de lapin et pourrait être expliqué par les propriétés de blocage des canaux de sodium.

Ces propriétés pharmacologiques sont en accord avec les observations faites lors d'essais cliniques sur le traitement par l'ambroxol des symptômes des voies respiratoires supérieures avec soulagement rapide de la douleur dans la sphère ORL lors de l'inhalation.

In vitro, l'ambroxol réduit significativement la libération de cytokines à partir des cellules mono et polynucléaires sanguines mais aussi tissulaires.

Dans les études cliniques conduites chez des patients souffrant de maux de gorge, la douleur et la rougeur pharyngée ont été significativement réduites.

Ces données pharmacologiques officielles suggèrentqu'en plus de l'effet expectorant, l'ambroxola des actions neurologiques à type d'anesthésie et des effets anti-inflammatoires de par son action sur les cytokines.

I'ambroxol est disponible sans ordonnance au Maroc (Muxol® , Fluibron®, Broncoliber® …) et dans la plupart des pays développés en raison de son profil d'innocuité favorable, même à fortes doses.

Cependant en 2015 l'Agence Européenne du Médicament a émis un signalement concernant le risque d'effets secondaires sérieux mais faibles. Mais, vu l'étendue de la prescription d'ambroxol dans le Monde on peut considérer que le nombre de cas de ces effets secondaires en valeur absolue est très faible.

Source : Médicaments contenant de l'ambroxol ou de la bromhexine : mise à jour des recommandations du PRAC

4- Effet pharmacodynamique de l'ambroxol sur la maladie de Parkinson

Rappel de la physiopathologie de la maladie de Parkinson :

La majorité des maladies neurodégénératives sont généralement associées à une accumulation de protéines non dégradées et agrégées. On appelle ainsi ces maladies, protéinopathies. Les synucléinopathies en sont une des composantes, en particulier la maladie de Parkinson. Les caractéristiques neuropathologiques de la maladie de Parkinson comprennent la perte progressive de neurones dopaminergiques du mésencéphale et la formation d'agrégats protéiques, constitués notamment de la protéine alpha-synucléine. Des preuves expérimentales suggèrent que dans des conditions pathologiques, cette protéine, normalement soluble, adopte un repliement anormal et s'agrège, avec une propension à se propager dans tout le système nerveux central. Ce qui pourrait expliquer la progression de la maladie de Parkinson chez l'homme.

Source : Maladie de Parkinson Le rôle de la synucléine     https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2022/01/msc200508/msc200508.html

Après administration orale, l'ambroxol traverse la barrière hémato-encéphalique et pénètre efficacement dans le système nerveux central.

L'ambroxol a été identifié pour la première fois en 2009 en tant que chaperon pharmacologique de la glucocérébrosidase mutante.

A. Durant la synthèse des protéines, comme la glucocérébrosidase (Gcase), au niveau du lysosome (organite cellulaire chargé de dégrader les macromolécules au moyen d'enzymes) les chaperons moléculaires sont naturellement présents dans la cellule afin d'assister les polypeptides naissants à se replier correctement selon leur structure tertiaire.

B. Les protéines lysosomales qui portent des mutations affectant leur repliement deviennent instables et sont dégradées par les systèmes de contrôle de qualité associés au réticulum endoplasmique (endoplasmic reticulum-associated degradation, ERAD).

C. Les chaperons pharmacologiques eux stabilisent les protéines lysosomales mutantes mal repliées, empêchant leur dégradation par le protéasome et permettant leur trafic vers les lysosomes, où le pH acide est supposé favoriser la dissociation entre la molécule chaperon et l'enzyme, favorisant ainsi l'activité catalytique de cette dernière.

Source : https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2013/08/medsci2013296-7p579/F1.html

Chaque protéine est synthétisée d'abords sous forme de polypeptide en chaîne linéaire d'acides aminés, transcodé depuis une séquence d'ARNm. Le repliement des protéines est le processus physique par lequel un polypeptide se replie formant une structure tridimensionnelle caractéristique (structure quaternaire) grâce à laquelle la protéine est fonctionnelle.

De manière simple l'ambroxol va stabiliser la glucocérébrosidase mutante (mal pliée) favorisant la catalyse de cette dernière dans le cytoplasme, évitant par la même la formation d'agrégats de glucocérébrosidase mutante toxique pour la cellule qui génèrent la maladie de parkinson.

En protégeant la cellule de la formation d'agrégats glucocérébrosidase mutante, l'ambroxol libère la voie à la glucocérébrosidase saine, ce qui en fait un traitement potentiel modificateur du pronostic de la maladie de Parkinson. L'ambroxol sert de chaperon pharmacologique, inversant les indicateurs de stress cellulaire et prévenant par la suite la neurodégénérescence.

Il a été démontré que l'ambroxol augmente l'activité de la GCase et réduit l'accumulation d'alpha-synucléine dans des modèles animaux de MP.

...

Maladie de Parkinson et α-synucléine

La majorité des maladies neurodégénératives sont généralement associées à une accumulation de protéines non dégradées et agrégées. On appelle ainsi ces maladies, protéinopathies. Les synucléinopathies en sont une des composantes, en particulier la maladie de Parkinson. Les caractéristiques neuropathologiques de la maladie de Parkinson comprennent la perte progressive de neurones dopaminergiques du mésencéphale et la formation d'agrégats protéiques, constitués notamment de la protéine alpha-synucléine. Des preuves expérimentales suggèrent que dans des conditions pathologiques, cette protéine, normalement soluble, adopte un repliement anormal et s'agrège, avec une propension à se propager dans tout le système nerveux central. Ce qui pourrait expliquer la progression de la maladie de Parkinson chez l'homme.

Source : Maladie de Parkinson Le rôle de la synucléine

https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2022/01/msc200508/msc200508.html

Glucocérébrosidase (GCase) et α-synucléine

Les mutations du gène GBA, codant pour la glucocérébrosidase (GCase), constituent le facteur de risque génétique le plus élevé de la maladie de Parkinson.

La GCase est une glycoprotéine lysosomale responsable de l'hydrolyse du glucosylcéramide précurseur principal des glycosphingolipides qui font partie des cérébrosides : les cérébrosides sont des lipides membranaires, notamment présents dans le tissu nerveux et cérébral. Ce sont des constituants majeurs de la gaine de myéline entre autre.

Les mutations du gène GBA provoquent une diminution de l'activité, de la stabilité et des niveaux de protéines de la GCase, ce qui conduit à son tour à l'accumulation de substrats lipidiques de la GCase ainsi que de l'α-synucléine in vitro et in vivo. L'α-synucléine est le principal constituant des corps de Lewy présents dans le cerveau des patients parkinsoniens et une augmentation de ses niveaux s'est avérée associée à une diminution de l'activité de la GCase.

Source :The interplay between Glucocerebrosidase, α-synuclein and lipids in human models of Parkinson's disease

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301462220302428

En tant qu'enzyme lysosomale, la GCase est :

• synthétisée sur les polyribosomes qui sont attachés au réticulum endoplasmique (RE).
• Elle esttransférée par la suite dans le réticulum endoplasmique,
• puis soumis au contrôle qualité du RE (ERQC), qui surveille les états de repliement des protéines nouvellement formées.

Seules les molécules correctement repliées peuvent être transportées vers le lysosome. Les molécules de GCase mutantes qui échouent à l'ERQC (contrôle de qualité) sont conservées dans le RE pour les efforts de repliement ultérieurs.

Après de nombreuses tentatives infructueuses, certaines protéines sont désignées comme mal repliées en phase terminale et subissent une rétrotranslocation du RE vers le cytoplasme, où elles sont éliminées par le système ubiquitine-protéasome. L'ensemble du processus est appelé endoplasmic reticulum-associated degradation, ERAD.

  Il a été démontré que l'Ambroxol a des effets protecteurs possibles contre divers troubles neurodégénératifs comme la maladie de Parkinson, la maladie de Gaucher, la sclérose latérale amyotrophique, les lésions de la moelle épinière et la maladie d'Alzheimer grâce à sa capacité à augmenter les niveaux de l'enzyme glucocérébrosidase (GCase).

      L'ambroxol active l'autophagie en aidant à l'élimination des protéines mal repliées, empêchant ainsi l'agrégation des protéines et la formation de plaques souvent observées dans les maladies neurodégénératives.

Il a été démontré que l'Ambroxol joue un rôle dans la modulation du mauvais repliement des protéines associées au stress du réticulum endoplasmique et au dysfonctionnement lysosomal, tous deux impliqués dans les voies de dégradation des protéines.

Le réticulum endoplasmique est responsable du repliement, du remaniement et de la circulation des protéines au sein de la cellule.

- Au niveau du réticulum endoplasmique (RE)

Lorsque le réticulum endoplasmique est submergé par des protéines mal repliées, un processus appelé stress du réticulum endoplasmique se produit. Ce stress se produit lorsque la capacité de repliement du réticulum endoplasmique est dépassée et entraîne l'accumulation de protéines mal repliées, ce qui peut entraîner un dysfonctionnement cellulaire, voire la mort cellulaire. Il a été démontré que l'Ambroxol améliore la dégradation associée au RE (ERAD). En réduisant le stress du RE et en empêchant l'accumulation de protéines mal repliées l'ambroxolfavorise le bon fonctionnement cellulaire et donc le repliement correct des protéines dans le RE,

- Au niveau du lysosome

Les lysosomes sont des organites cellulaires qui contiennent des enzymes qui décomposent et recyclent divers composants cellulaires, notamment des protéines mal repliées.Un dysfonctionnement du lysosome peut conduire à l'accumulation d'agrégats de protéines, caractéristiques de nombreuses maladies neurodégénératives. Il a été démontré que l'Ambroxol améliore la fonction lysosomale en réduisant l'expression d'enzymes lysosomales comme la cathepsine D et la bêta-hexosaminidase, et en favorisant la fusion des lysosomes avec les autophagosomes, conduisant ainsi à une meilleure dégradation des protéines. Encas dysfonctionnement lysosomal, il a été démontré que l'ambroxol améliore la fonction du lysosome et favorise l'élimination des agrégats protéiques.

Dans l'ensemble, l'ambroxol peut réduire le stress du réticulum endoplasmique et le dysfonctionnement lysosomal, favorisant ainsi le repliement et la clairance des protéines mal repliées, respectivement.

Il a été démontré que l'Ambroxol augmente le niveau de la glucocérébrosidase (GCase) in vitro et in vivo. La GCase est responsable de la dégradation du glycolipide glucocérébroside, qui s'accumule dans les lysosomes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher. Le mécanisme par lequel l'ambroxol augmenterait les niveaux de GCase n'est pas complètement compris, mais plusieurs hypothèses ont été proposées.

• Une possibilité est qu'Ambroxol se lie directement à la GCase et stabilise l'enzyme, empêchant ainsi sa dégradation [14].
• Une autre possibilité est que l'ambroxol régule positivement l'expression de la GCase en activant le facteur de transcription Nrf2, qui régule l'expression des gènes antioxydants et de détoxification.
• Il a également été suggéré que l'ambroxol pourrait augmenter l'activité de la GCase en modifiant le pH du lysosome, créant ainsi un environnement plus favorable à l'activité enzymatique.
• Il peut également induire l'expression de la GCase en activant le facteur de transcription EB (TFEB), un régulateur principal de la biogenèse et de l'autophagie lysosomale. Le TFEB se déplace vers le noyau et se lie à la région promotrice du gène GCase, entraînant une activité accrue de l'enzyme glucocérébrosidase.

5- Autres effets neurologiques de l'ambroxol : 

5.1. Effet dans la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative mortelle. Elle entraîne :

• la perte des motoneurones corticaux dans le cortex moteur
• et des motoneurones spinaux dans le tronc cérébral et la moelle épinière.

Les adultes atteints de SLA souffrent progressivement de paralysie, d'atrophie musculaire, de fasciculation et de raideur. La SLA affecte le système nerveux central et les organes périphériques. Il n'existe actuellement aucun médicament efficace.

Dans la SLA, il y a une dérégulation significative du métabolisme des glycosphingolipides (cérébrosides). Ce sont des lipides complexes cruciaux pour le développement des gaines de myéline, la maturation des cellules neuronales et même la transmission des signaux cérébraux.

Le principal précurseur des glycosphingolipides complexes est bien entendu le glucosylcéramide, qui est dégradé par la glucocérébrosidase (Gcase) et qui se présente sous deux forme :

1. glucocérébrosidase lysosomale (GBA1)
2. la glucocérébrosidase non lysosomale (GBA2)

- L'ambroxol, molécule chaperonne,bloque la glucocérébrosidase non lysosomale GBA2,présente dans le réticulum endoplasmique et la membrane plasmique.

- Il a été démontré que l'Ambroxol stimule par contre l'activité de la glucocérébrosidase lysosomale GBA1,

Grâce à ces mécanismes l'ambroxol ralentis l'évolution de la SLA. Cette molécule est en cours d'évaluation comme traitement potentiel pour réduire les niveaux de GCase dans le SNC.

Il a été démontré que l'Ambroxol stimule l'activité enzymatique GBA1, minimise les myoclonies chez les patients affectés et améliore le fonctionnement moteur.

5.2. Activité analgésique dans les lésions de la moelle épinière

Des essais cliniques en double aveugle contrôlés par placebo chez des personnes atteintes de pharyngite aiguë ont établi que le traitement par l'ambroxol soulage la douleur. Par ailleurs, l'ambroxol a montré des effets antinociceptifs (Qui inhibe la sensibilité à la douleur) dans les modèles d'inflammation et de lésions nerveuses périphériques chez le rat.

Une autre étude a montré des effets antinociceptifs, mucolytiques et anesthésiques locaux de l'ambroxol dans le modèle de douleur neuropathique chez le rat en utilisant des modèles de douleur médiée par des lésions des tissus périphériques. L'application in vitro d'ambroxol a bloqué les canaux Na+ voltage-dépendants dans les neurones DRG, suggérant ses effets antinociceptifs in vivo en bloquant les fonctions nociceptrices afférentes primaires. Ainsi, l'ambroxol a le potentiel d'être un analgésique cliniquement utile avec un excellent profil de sécurité clinique.

5.2. Rôle de l'ambroxol contre la neuroinflammation

La neuroinflammation est un facteur démontré dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, L'activation des microgliesjoue un rôle essentiel dans la neuroinflammation. Ambroxol inhibe l'activation microgliale et diminue l'accumulation de cytokines proinflammatoires.

6- Protocoles d'administration préconisés de l'ambroxol dans diverses publications sur la maladie de Parkinson

  On rappel qu'au Maroc l'ambroxol est disponible en gélules à libération prolongée dosées à 120mg (BRONCOLIBER®)

6.1. Étude de 2020

Référence : S. Mullin, et al. Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: a Nonrandomized, Noncontrolled Trial JAMA Neurol., 77 (4) (2020), pp. 427-434

La période d'exposition de 186 jours (6 mois et 6 jours) avec une posologie progressive les 28 premiers jours, chaque dose étant administrée 3 fois par jour comme suit :

• 60 mg 3 x jour pendant 7 jours
• 120 mg 3 x jour pendant 7 jours
• 180 mg 3 x jour pendant 7 jours
• 300 mg 3 x jour pendant 7 jours
• 420 mg 3 x jour pendant158 jours (soit environ 10 gélules par jours de Broncoliber !)

Résultats : Parmi les 18 participants (15 hommes, 3 femmes,âge moyen 60,2 ans) 17 ont terminé l'étude, (8 avaient des mutations GBA1 et 9 sans mutations GBA1) ont été inclus dans l'analyse principale.

Le traitement à l'ambroxol a été bien toléré, sans effets indésirables graves

L'amélioration clinique s'est basée sur l'échelle d'évaluation Unified Parkinson's disease rating scale (UPDRS)

Sources :
En françaisEvaluation de la maladie de Parkinson par l'échelle MDS-UPDRS
En anglais Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Scale Presentation and Clinimetric Testing Results.Ref : Movement Disorders Vol. 23, No. 15, 2008, pp. 2129–2170. 2008 Movement Disorder Society

Les scores moyens (SD) de la partie III de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson de la Movement Disorders Society ont diminué (c'est-à-dire améliorés) de 6,8 points. Ces changements ont été observés chez des patients avec et sans mutations GBA1. A noter que la partie III dont ile est question ici concerne l'état moteur avec un score maximum pour les cas les plus graves de 108. Cela correspondrait selon nos calculs à une amélioration d'environ 6% de l'état moteur des patients sur une période de 6 mois et 6 jours. Cette amélioration clinique est objectivée par les données biologiques suivantes :

• Une augmentation de 13 % de la concentration d'α-synucléine dans le LCR
• une augmentation de 35 % des taux de protéine GCase dans le LCR

6.2. Étude de 2021

Référence :
M. Istaiti, et al. Upgrading the evidence for the use of ambroxol in Gaucher disease and GBA related Parkinson: investigator initiated registry based on real life data
Am. J. Hematol., 96 (5) (2021), pp. 545-551

C'est une étude observationnelle de l'Université de Cambridge rapportant les données anonymes des patients traités de 13 centres dans 13 pays différents

Protocole :

• La durée moyenne du traitement était de 19 mois (entre 1 et 76 mois)
• La dose maximale administrée d'ambroxol est de435 mg/jour (75 à 1 485). Equivalant à 3,6 gélules par jour de Broncoliber gélule

Résultats : De façon générale les effets secondaires ont été minimes

6.3. Essai clinique Phase III ASPro-PD

Référence :
Ambroxol to Slow Progression in Parkinson Disease (ASPro-PD) clinicaltrials.gov University College, London

C'est un essai clinique phase III, la phase III étant la dernière étape avant la délivrance ou non (en fonction des résultats) par les autorités de l'autorisation de mise sur le marché du médicament dans l'indication étudiée.

Cet essai a débuté le mois de mars 2023, les résultats définitifs sont attendus courant l'année 2028. Il s'agit d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlé Vs placebo, 

Protocole :

• Nombre de participants 330
• Durée de de l'essai 104 semaines (soit 2 ans et 2 mois), avec une phase d'extension ouverte de 26 semaines (soit 6 mois et 15 jours).
• Les participants subiront une sélection pour évaluer leur éligibilité à participer à l'essai.
• Tous les participants éligibles seront randomisés pour recevoir 
  • soit du chlorhydrate d'ambroxol (420 mg), 
  • soit un placebo correspondant dans un rapport 1/1 
  • trois fois par jour pendant 104 semaines, y compris une période d'augmentation de dose de 2 semaines.
  • NB : 420 mg d'ambroxol correspond à 3 gélules et demi Broncholiber^®
• Une fois la fin du traitement en aveugle atteinte, tous les participants entreront dans la phase d'extension ouverte et recevront 420 mg d'ambroxol trois fois par jour pendant 26 semaines, y compris une période d'augmentation de dose de 2 semaines.
• Tout le personnel clinique, les enquêteurs de l'étude et les participants ne connaîtront pas les tâches d'étude tout au long de l'essai.

Il y aura une sous-étude facultative comprenant 106 participants dans laquelle un échantillon de liquide céphalorachidien (LCR) sera prélevé à deux reprises via une procédure de ponction lombaire pour mesurer les niveaux de d'ambroxol, évaluer si l'enzyme glucocérébrosidase a été stimulée et les niveaux d'autres substances soupçonnées d'être associées au développement de la maladie de Parkinson et confirment si le médicament à l'étude a pénétré dans le liquide céphalo-rachidien et le système nerveux central.

7- Conclusion :

         La découverte des effets neurologiques de l'ambroxol, un mucolytique classique,a été pour nous une bonne surprise. Une surprise étayée sur le plan pharmacodynamique et biochimique par un mécanisme d'action original bien démontré.

Les études cliniques montrent une bonne tolérance de l'ambroxol et de potentiels effets positifs sur l'évolution de la maladie de Parkinson.

L'étude en cours ASPro-PD, une étude PHASE III, initiée par l'University College de Londres permet de souligner le sérieux de cette piste thérapeutique. Si les résultats de cette étude, attendus courant l'année 2028, sont concluants, la posologie qui sera probablement préconisée dans la maladie de Parkinson serait vraisemblablement de 420 mg d'ambroxol par jour en 3 doses.

Question éthique et réglementaire :

1. Doit-on attendre l'année 2028 voir 2030, pour faire bénéficier les patients atteints de maladie de Parkinson des effets bénéfiques supposés de l'ambroxol ?
2. Considérant le recule de plus 40 ans qu'on a avec l'utilisation de l'ambroxol dans le traitement des toux grasses, le neurologue prend-il des risques inconsidérés en le prescrivant à ses patients parkinsoniens ?